一個系統(tǒng)的交互圖驗證激酶抑制劑絲氨酸/蘇氨酸激酶。

奧列格Fedorov，布瑞恩馬斯登，中聯(lián)波加西奇，彼得雷羅斯，蘇珊Müller，亞歷克斯布洛克，Juerg Schwaller，邁克爾sundströM，斯特凡納普

發(fā)表于18077363

摘要

蛋白激酶在細胞信號傳導(dǎo)中發(fā)揮了舉足輕重的作用，和許多激酶失調(diào)已與疾病的發(fā)展。目前在臨床試驗中，目前正在進行大量的激酶抑制劑的研究，目前已經(jīng)批準(zhǔn)了七種抑制劑作為抗癌藥物。此外，激酶抑制劑被廣泛用于作為特定的探針研究細胞信號，但系統(tǒng)的研究描述這些試劑的選擇性，在不同的激酶的面板在很大程度上缺乏。在這里，我們評估了156的特異性驗證的激酶抑制劑，包括在臨床試驗中使用的抑制劑，對60人的絲氨酸/蘇氨酸使用熱穩(wěn)定性變化檢測激酶。我們的分析顯示抑制劑以為是具體的，特定的目標(biāo)很多意外的交叉反應(yīng)。我們還發(fā)現(xiàn)，某些組合的ATP結(jié)合位點相關(guān)檢測的配體濫交，某些激酶是高度敏感的抑制使用不同化學(xué)類型的活性位點殘基，建議他們作為首選介入點。我們的研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)抑制劑的交叉反應(yīng)可能導(dǎo)致替代的臨床應(yīng)用。例如，'531 LY333，目前在III期臨床試驗的pkcbeta PIM1激酶抑制劑，能有效抑制我們的屏幕，建議的目標(biāo)為治療白血病。我們通過X-射線晶體學(xué)確定這種抑制劑的結(jié)合模式，除了表明LY333 '531誘導(dǎo)的細胞死亡和抑制生長的急性髓系白血病患者的白血病細胞。