DOG1調(diào)節(jié)胃腸道間質(zhì)瘤的生長(zhǎng)和IGFBP5。
蘇珊西蒙,弗洛里安grabellus,Loretta費(fèi)雷拉,路易斯galietta,本杰明schwindenhammer,托馬斯Mühlenberg,Georg taeger,格蘭特艾勒斯,Juergen treckmann,弗蘭克breitenbuecher,馬丁舒勒,Takahiro田口,喬納森一弗萊徹,Sebastian Bauer
發(fā)表于23576565
摘要
胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的特點(diǎn)是激活突變的試劑盒或血小板衍生的生長(zhǎng)因子受體α(PDGFRA),可成為潛在的治療靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)如伊馬替尼。盡管持久的反應(yīng),大多數(shù)患者最終進(jìn)展后TKI治療。中的鈣依賴性的氯離子通道(Ano1 / TMEM16A),這是強(qiáng)烈和GIST中特異表達(dá),作為區(qū)分依據(jù)其他肉瘤的診斷標(biāo)記物。在這里,我們報(bào)告損失DOG1表達(dá)發(fā)生一起損失KIT表達(dá)子集耐藥的GIST KIT抑制劑,和我們說(shuō)明DOG1在腫瘤生長(zhǎng)的功能作用,試劑盒的表達(dá),和伊馬替尼的反應(yīng)。雖然是在GIST DOG1細(xì)胞氯平衡的重要調(diào)節(jié)者,我們發(fā)現(xiàn)RNAi沉默或者DOG1藥物抑制細(xì)胞生長(zhǎng)或試劑不改變信號(hào)的影響。相比之下,DOG1沉默延緩GIST裸鼠移植瘤的體內(nèi)生長(zhǎng)。切除的腫瘤表達(dá)譜中封鎖后透露出一個(gè)強(qiáng)烈的上調(diào)表達(dá)胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白5(IGFBP5),一種有效的抗血管生成因子與腫瘤抑制。得到相似的結(jié)果,伊馬替尼耐藥DOG1選擇后盒來(lái)自父母DOG1和KIT陽(yáng)性GIST細(xì)胞陰性細(xì)胞,其中一個(gè)在IGFBP5 mRNA轉(zhuǎn)錄增加5000倍的記錄。總之,我們的研究結(jié)果建立的致癌活性中DOG1的依據(jù)涉及調(diào)節(jié)IGF /胰島素樣生長(zhǎng)因子受體信號(hào)在腫瘤微環(huán)境中通過(guò)抗血管生成因子