DOG1調(diào)節(jié)胃腸道間質(zhì)瘤的生長(zhǎng)和IGFBP5。

蘇珊西蒙，弗洛里安grabellus，Loretta費(fèi)雷拉，路易斯galietta，本杰明schwindenhammer，托馬斯Mühlenberg，Georg taeger，格蘭特艾勒斯，Juergen treckmann，弗蘭克breitenbuecher，馬丁舒勒，Takahiro田口，喬納森一弗萊徹，Sebastian Bauer

發(fā)表于23576565

摘要

胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的特點(diǎn)是激活突變的試劑盒或血小板衍生的生長(zhǎng)因子受體α（PDGFRA），可成為潛在的治療靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）如伊馬替尼。盡管持久的反應(yīng)，大多數(shù)患者最終進(jìn)展后TKI治療。中的鈣依賴性的氯離子通道（Ano1 / TMEM16A），這是強(qiáng)烈和GIST中特異表達(dá)，作為區(qū)分依據(jù)其他肉瘤的診斷標(biāo)記物。在這里，我們報(bào)告損失DOG1表達(dá)發(fā)生一起損失KIT表達(dá)子集耐藥的GIST KIT抑制劑，和我們說(shuō)明DOG1在腫瘤生長(zhǎng)的功能作用，試劑盒的表達(dá)，和伊馬替尼的反應(yīng)。雖然是在GIST DOG1細(xì)胞氯平衡的重要調(diào)節(jié)者，我們發(fā)現(xiàn)RNAi沉默或者DOG1藥物抑制細(xì)胞生長(zhǎng)或試劑不改變信號(hào)的影響。相比之下，DOG1沉默延緩GIST裸鼠移植瘤的體內(nèi)生長(zhǎng)。切除的腫瘤表達(dá)譜中封鎖后透露出一個(gè)強(qiáng)烈的上調(diào)表達(dá)胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白5（IGFBP5），一種有效的抗血管生成因子與腫瘤抑制。得到相似的結(jié)果，伊馬替尼耐藥DOG1選擇后盒來(lái)自父母DOG1和KIT陽(yáng)性GIST細(xì)胞陰性細(xì)胞，其中一個(gè)在IGFBP5 mRNA轉(zhuǎn)錄增加5000倍的記錄。總之，我們的研究結(jié)果建立的致癌活性中DOG1的依據(jù)涉及調(diào)節(jié)IGF /胰島素樣生長(zhǎng)因子受體信號(hào)在腫瘤微環(huán)境中通過(guò)抗血管生成因子